Bij patiënten die roken wordt het proces van atherosclerose versneld en verergerd. Hoe dit precies werkt is nog niet duidelijk. Wel is bekend dat roken een aantal ongunstige effecten op de bloedvaten heeft. In de eerste plaats zorgt blootstelling aan sigarettenrook voor een vaatvernauwing.
Ten tweede speelt verergering van het atherosclerotische ontstekingsproces een rol. Het geactiveerde en geïrriteerde endotheel trekt leukocyten (monocyten) aan. Deze proberen de vetafzettingen te verwijderen, maar geven juist meer irritatie, waardoor een vicieuze cirkel ontstaat. Roken blijkt de leukocyten nog sterker naar het endotheel te trekken, waardoor de ontstekingsreacties verergeren. Bij rokers worden dan ook hogere ontstekingswaarden (zoals CRP) in het bloed gemeten.

Ten slotte hebben rokers, in vergelijking met niet-rokers, verhoogde waarden van (LDL) cholesterol en triglyceriden in het bloed. We zagen al dat deze vetten zich ophopen in de vaatwand en zo verstoppingen veroorzaken.

De kans op een hartinfarct is bij een roker driemaal hoger dan bij een niet-roker. Bovendien blijkt een roker tot wel tien keer zoveel kans te hebben om perifeer arterieel vaatlijden te ontwikkelen. Hoe meer iemand rookt of gerookt heeft, dus hoe meer pakjaren iemand heeft opgebouwd, des te hoger het risico. Ook duurt het bij stevige rokers langer voor het risico, na stoppen met roken, weer terug is naar de waarde van een niet-roker.

Roken heeft niet alleen invloed op de incidentie en prevalentie van perifeer arterieel vaatlijden. Het beïnvloedt ook het beloopvan de aandoening en de kans van slagen van de behandeling. Een roker die een bypassoperatie moet ondergaan heeft drie keer zoveel kans op verstopping van de bypass als een niet-roker. Wanneer hij echter stopt met roken, heeft dat meteen effect. Het risico op verstopping daalt snel naar dat van een niet-roker. Door te stoppen met roken verbetert ook al snel de conditie en bereikt een patiënt met claudicatio intermittens een grotere loopafstand. Wie stopt met roken heeft daarnaast aanzienlijk minder risico om te overlijden aan cardiovasculaire complicaties.